長庚醫院血液科高小雯醫師
什麼是骨髓纖維化？
骨髓纖維化(myelofibrosis, MF)是屬於血液腫瘤中骨髓增生症(Myeloproliferative neoplasms, MPN)的其中一種。
根據世界衛生組織2016年版本的血液腫瘤疾病分類[1]:
原發性骨髓纖維化(primary myelofibrosis, PMF)依嚴重程度可被分為骨髓纖維化前期(pre-PMF)與骨髓纖維化後期(overt-PMF)。
由真性紅血球增多症(PV)與原發性血小板增多症(ET)誘發的骨髓纖維化稱為次發性骨髓纖維化(secondary MF)也屬於較嚴重的骨髓纖維化後期，如圖一。
圖一：骨髓纖維化的種類
為什麼骨髓會出現纖維化呢？
90%MF病人骨髓中的造血幹細胞中帶有JAK2-V617F、CALR或MPL三種驅動基因變異。
分布機率約五~六成為JAK2-V617F，兩~三成為CALR，以及一成帶MPL變異，仍約有10%的病人三種基因皆正常，可能帶有其他未知的相關基因突變。
這樣的基因型態會導致骨髓造血機制異常，並長期分泌發炎性的細胞激素(如TGF-beta, PDGF等)，使骨髓處在長期發炎的微環境。[2-4]
近年的研究指出，這些發炎性的細胞激素長期誘發細胞，漸漸地在細胞外產生修補性的纖維結構蛋白(如第四型膠原蛋白、纖連蛋白等)，令骨髓內出現纖維化(fibrosis)的情況，
使原本可容納造血細胞的空間，漸漸被纖維組織塞滿。
因為人體仍需要造血，所以會轉而重度依賴髓外造血(extramedullary hematopoiesis)：由肝、脾臟等器官執行造血功能，因而導致肝臟、脾臟腫大。[2-4]
骨髓纖維化的症狀與嚴重併發症有哪些？
骨髓纖維化的常見症狀為貧血帶來的疲倦、虛弱，及肝、脾髓外造血引發的肝、脾腫大，導致常覺得左肋骨下緣腫痛，也可能造成背痛的情況。
容易出現食慾不佳，體重減輕，夜間盜汗、發燒、骨頭痛、瘀青等症狀。
嚴重併發症為貧血、出血及轉變為急性白血病，影響病人的生活品質及身心狀況。[5]
惡化為次發性骨髓纖維化的風險因子
次發性骨髓纖維化由PV、ET惡化而來。
根據一篇大型國際回溯性研究計畫MYSEC (Myelofibrosis Secondary to PV and ET Collaboration)[6]，統計了781位PV與ET惡化成次發性骨髓纖維化的個案，得知具有下列風險因子的PV與ET病人，較容易轉變為骨髓纖維化(如圖二)：
年齡較大、罹患疾病時間長、疾病較嚴重(如白血球高、血小板低、貧血、脾臟腫大)、JAK2基因突變量較高(帶有JAK2突變的幹細胞較多)、帶有疾病相關基因突變如SRSF2、U2AF1與ASXL1、檢測到相關的染色體異常。[7]
圖二：PV與ET進展為骨髓纖維化的風險因子與時間[7]
骨髓纖維化的治療選項
骨髓纖維化的治療選擇仍相當有限，主要以標靶藥物JAK2抑制劑治療。
Ruxolitinib是第一個被美國食品藥物管理局核准用於MPN的JAK2抑制劑，主要抑制JAK家族成員中JAK1及JAK2蛋白質的活性。
骨髓纖維化的治療目前在台灣以風險分級分類，低風險病人如果有症狀加劇的情況，建議可以使用Ruxolitinib或干擾素(Interferon-alpha)進行治療，但後者尚未有相關藥品取得藥證，為適應症外藥物。
中度風險病人有症狀或具多種基因突變者可以優先考量骨髓移植的選項，如果症狀加劇則以Ruxolitinib治療。
中高/高風險病人也是優先考量骨髓移植，血小板高於5萬/每微升血者可使用Ruxolitinib，有貧血相關症狀者則考慮danazol, thalidomide或lenalidomide等化學治療藥物輔以類固醇(prednisone)控制，並以輸血或施打紅血球生長素(erythropoietin stimulating agents, ESAs)改善貧血。
除了Ruxolitinib 以外，其他藥物對於骨髓纖維化皆屬於適應症外使用。
台灣目前對於血小板低於5萬/每微升血者，尚無建議的藥品可有效控制病情，僅能期待骨髓移植成功或加入新藥的臨床試驗治療。[8]
仍未被滿足的醫療需求
現行的MF治療仍以Ruxolitinib為基礎，主要的療效為使脾臟縮小及相關症狀改善，嘉惠了許多病人，但近年美國的一篇收集了約十年數據的回顧性研究指出[9]，約50%的病人在服用Ruxolitinib的三年後會因副作用或無法耐受有效劑量而中斷治療，主要原因是血球低下(cytopenia)。
若病人無法再接受Ruxolitinib治療──特別是血小板低下(低於10萬/每微升血)者，或具有多基因突變者──其預後顯著較差，存活期中位數約為8-14個月。因此血球低下，特別是血小板低下骨髓纖維化(thrombocytopenic MF)的適切治療是目前急需研究的方向。[10]
另有研究指出，若MF病人在症狀沒有改善(例如仍有脾臟腫大)後停用Ruxolitinib，需要特別注意監控病情，以避免出現Ruxolitinib停用症候群(Ruxolitinib discontinue syndrome, RDS)；如果評估應停止使用，宜謹慎地計畫銜接上另一種治療方式。[11]
[1]
Arber DA, et. al., The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016 May 19;127(20):2391-405. doi: 10.1182/blood-2016-03-643544. Epub 2016 Apr 11. PMID: 27069254.
[2]
Hasselbalch HC. Perspectives on chronic inflammation in essential thrombocythemia, polycythemia vera, and myelofibrosis: is chronic inflammation a trigger and driver of clonal evolution and development of accelerated atherosclerosis and second cancer? Blood. 2012 Apr 5;119(14):3219-25.
[3]
Koschmieder S, Mughal TI, Hasselbalch HC, Barosi G, Valent P, Kiladjian JJ, Jeryczynski G, Gisslinger H, Jutzi JS, Pahl HL, Hehlmann R, Maria Vannucchi A, Cervantes F, Silver RT, Barbui T. Myeloproliferative neoplasms and inflammation: whether to target the malignant clone or the inflammatory process or both. Leukemia. 2016 May;30(5):1018-24.
[4]
Fisher DAC, Fowles JS, Zhou A, Oh ST. Inflammatory Pathophysiology as a Contributor to Myeloproliferative Neoplasms. Front Immunol. 2021 Jun 1;12:683401.
[5]
[Internet] https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/myelofibrosis/symptoms-causes/syc-20355057
[6]
Mora B, et al., Phenotype variability of patients with post polycythemia vera and post essential thrombocythemia myelofibrosis is associated with the time to progression from polycythemia vera and essential thrombocythemia. Leuk Res. 2018 Jun;69:100-102.
[7]
Sabattini E, et al., Progression in Ph-Chromosome-Negative Myeloproliferative Neoplasms: An Overview on Pathologic Issues and Molecular Determinants. Cancers (Basel). 2021 Nov 4;13(21):5531.
[8]
National Comprehensive Cancer Network Myeloproliferative neoplasm ver.2 2022 https://www.nccn.org/login?ReturnURL=https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/mpn.pdf
[9]
Newberry KJ, et al., Clonal evolution and outcomes in myelofibrosis after ruxolitinib discontinuation. Blood. 2017 Aug 31;130(9):1125-1131.
[10]
Mascarenhas J, Mehra M, He J, Potluri R, Loefgren C. Patient characteristics and outcomes after ruxolitinib discontinuation in patients with myelofibrosis. J Med Econ. 2020 Jul;23(7):721-727.
[11]
Palandri, F., Palumbo, G.A., Elli, E.M. et al. Ruxolitinib discontinuation syndrome: incidence, risk factors, and management in 251 patients with myelofibrosis. Blood Cancer J. 11, 4 (2021).
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