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淺談JAK抑制劑與費城染色體陰性骨髓增生性腫瘤

已更新:2021年12月3日

臺大醫院內科部鄭傑隆醫師


前言及簡介


隨著分子生物學與臨床醫學的進步,我們對疾病及基因之間的關係有了更深一層的了解,其中也包括了費城染色體陰性骨髓增生性腫瘤(Ph-MPNs),此類疾病的病因是造血相關基因的突變,造成各種血球異常增加。


如果想認識費城染色體陰性骨髓增生性腫瘤(Ph-MPNs),可以先參考PV鳥小編之前的文章

西元2005年,研究者在相當比例真性紅血球增生症患者的血球基因中發現了JAK2 V617F突變;後來的研究指出,此突變在真性紅血球增生症出現的比率約95%,骨髓纖維化症及原發性血小板增生症約50~60%。[1]


此突變令JAK2基因第1849個核甘酸序列由G轉為T,使製造出來的JAK2蛋白質第617個胺基酸產生單點突變(由纈胺酸V->苯丙胺酸F),因此稱為JAK2 V617F突變。


該突變導致JAK2蛋白質過度活化,造成造血幹細胞調控異常,進而導致後續血球數異常增生的症狀。那要如何去阻斷這個致病的過程呢?一個直覺的概念便產生:


「既然是JAK2蛋白質過度活化,那就抑制JAK2蛋白質的活性。」於是便開始研發標靶藥物JAK抑制劑(JAK inhibitor)


隨著2012年第一個JAK抑制劑Ruxolitinib兩篇臨床試驗的發表,即被美國食品藥物管理局核准治療骨髓纖維化症[2-3]



JAK2抑制劑是如何抑制JAK2蛋白質?


JAK2蛋白質與細胞訊號傳遞


JAK2蛋白質屬Janus Kinases家族(JAK superfamily),家族成員中包括了JAK1、JAK2、JAK3和TYK2,如圖一[4],它們具有酪氨酸激酶(Tyrosine kinase)功能的酵素,可和三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)結合並轉移ATP上的磷酸根到目標蛋白質的酪氨酸上,這是生物體中傳遞訊息的其中一種方法。我們可以想成傳遞訊息需要能量貨幣,而ATP便是貨幣的一種。


圖一: JAK蛋白質家族JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的次級結構,不同顏色區塊表示蛋白質上的功能區域(functional domain)。[4]


JAK2蛋白質的這種機制,在血球分化、增生的訊號傳遞中扮演了重要的角色;例如紅血球生成素的訊號傳遞:造血前驅細胞上具有可接受紅血球生成素的接受器,當一接觸到紅血球生成素,便會讓JAK2蛋白質活化,告訴細胞分化或增生血球;但沒有紅血球生成素訊號時,JAK2則保持不活化狀態。


如圖二[4]所示,JAK家族其他成員,也都在細胞訊號傳遞中各司其職;有的人單獨行動,有的是一起行動,對於不同的訊號傳遞有不同的組合。[4]


圖二. 細胞上各種負責接受訊號的細胞激素受器複合體(Cytokine receptor complexes),可以接受多種細胞激素。接受到對應的細胞激素後,便會活化JAK蛋白質,把訊號傳遞至細胞內。[4]



JAK2抑制劑


而JAK2抑制劑的功能,便是抑制JAK2的活性。那是怎麼做到的呢?還記得傳遞訊息時需要能量貨幣ATP嗎?JAK抑制劑化學結構上的設計,就是模仿ATP,以及能辨認JAK2蛋白質空間的結構,才能夠有選擇性地嵌入JAK2蛋白質中(圖三)[4]。這樣的設計,可使JAK抑制劑具有卡位的效果,大幅減少ATP與JAK2蛋白質的碰撞機率。[5]


圖三: JAK2蛋白質的三級結構與JAK2抑制劑Ruxolitinib。綠色、橘色和粉紅色區塊為JAK2蛋白質的功能區域,黃色為Ruxolitinib,可見其能嵌入JAK2蛋白質三級結構的空間,避免ATP與JAK2蛋白質結合。[4]


JAK2屬JAK家族中的一分子,其他家族成員也長得很像(圖一)[4],那它們的作用會不會也被JAK抑制劑影響呢?


答案是要看這個JAK抑制劑的設計上是否有專一性(specificity)及選擇性(selectivity)。


以Ruxolitinib為例,它可以選擇性地與其他家族成員結合,只是彼此結合力有所不同。根據研究指出,對Ruxolitinib結合力的強弱,為JAK2>JAK1,而上述兩者皆遠強於TYK2及JAK3。


但這只是其中一種抑制方法,仍有其他抑制的方法或是針對不同家族成員的抑制劑正被如火如荼地研發。[6,17]


上述的特性讓JAK2抑制劑在藥效期間,選擇性抑制變異JAK2蛋白質的活性位,讓其不能傳遞血球增生的訊號,達到「細胞減量」的效果。



JAK抑制劑: Ruxolitinib


Ruxolitinib是第一個被美國食品藥物管理局核准用於治療費城染色體陰性骨髓增生性腫瘤的JAK抑制劑,其主要抑制JAK家族成員中JAK1及JAK2蛋白質的活性。


骨髓纖維化症


現在的臨床證據指出其對於骨髓纖維化症之中高風險(intermediate-2 risk)及高風險(High risk)族群的症狀改善及存活有顯著幫助。[7,8]在Comfort-1及Comfort-2兩個臨床試驗中,50%以上的受試者脾臟腫大及症狀上如搔癢等獲得改善。


而對於改善骨髓的纖維化現象或是降低突變JAK2基因量的證據相對較少,且沒有看到能預防骨髓纖維化疾病進展進入芽細胞期(Blast phase)的證據。 [7,9,10]


已使用Ruxolitinib治療的骨髓纖維化症病人如停藥,預後及存活率較差,存活中位數為14個月。[7,9-12]


因此,現今的骨髓纖維化症治療雖是以Ruxolitinib為基石,仍然有尚未被滿足的醫療需求存在。[4]


真性紅血球增生症


Ruxolitinib也是第一個被美國食品藥物管理署核准用於治療真性紅血球增生症的JAK抑制劑,適應症為對傳統治療Hydroxyurea具抗藥性或不耐受性的真性紅血球增生症病人。


在治療第32週時,約60%的受試者中可獲得血容比上的控制,38%脾臟腫大者獲得改善。[13,14]


在血栓改善部分,Barbui T.等人的一篇系統性文獻回顧及統合性分析研究指出,與第一線治療比較,在對Hydroxyurea具抗藥性及不耐受性的真性紅血球增生症病人的血栓事件來說,發生次數雖然較少,但並沒有統計上差異(P =0 .098)。[15]


而在副作用部分須注意的是貧血,血小板低下,及帶狀疱疹 (Herpes zoster)的發生。[13]


結語:

JAK2 V617F基因突變的發現及JAK抑制劑的研發成功,讓骨髓增生性腫瘤的治療跨出了一大步,特別是對於中高風險及高風險的骨髓纖維化症,委實嘉惠了許多患者。[4]


此外,有鑒於JAK蛋白質家族作用的多樣性,能與各種不同細胞激素受體作用,和參與許多細胞訊號傳遞等等,現今已有許多種類的JAK抑制劑問世,更在許多免疫相關疾病上取得重大的進展,如自體免疫相關的類風濕性關節炎(Rheumatoid arthritis)[16]、圓形落髮(alopecia areata)、白斑(vitiligo) [17]等。



參考資料:


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[Copyright© 2018 Vainchenker W et al. This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.]

[5]

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Lin CM, Cooles FA, Isaacs JD. Basic Mechanisms of JAK Inhibition. Mediterr J Rheumatol. 2020 Jun 11;31(Suppl 1):100-104. doi: 10.31138/mjr.31.1.100. PMID: 32676567; PMCID: PMC7361186.

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Garcia-Melendo C, Cubiró X, Puig L. Janus Kinase Inhibitors in Dermatology: Part 1 - General Considerations and Applications in Vitiligo and Alopecia Areata. Actas Dermosifiliogr. 2021 Jun;112(6):503-515. English, Spanish. doi: 10.1016/j.ad.2020.12.003. Epub 2020 Dec 28. PMID: 33383019.




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