中山醫學大學附設醫院血液腫瘤科
呂學儒醫師
JAK2 V617F 基因突變
骨髓增生性腫瘤(Myeloproliferative neoplasm, MPN)是一種骨髓造血異常引起的血液腫瘤。其中一種類型----真性紅血球增多症(Polycythemia vera, PV)，是後天基因突變引起的骨髓造血異常，導致患者的紅血球、白血球和血小板增加，進而導致血液濃稠和流速下降。
主要症狀包括疲倦、頭痛、搔癢、注意力不集中等，而併發症則可能包括血栓，其發生率約為3成[1,2]，若疾病惡化，可能演變成次發性骨髓纖維化[2]。
一旦進入骨髓纖維化階段，原本增加的三系血球便逐漸減少，尤其是紅血球，可能導致貧血；此外，脾臟因造血增加而代償性腫大，加劇疲倦、食慾減低等症狀。[2] 造成這一切的元兇被現代醫學研究歸因於JAK2 V617F基因突變。這一突變導致JAK2蛋白質異常，而引起上述疾病。
圖一[3]為帶有JAK2 V617F基因突變的幹細胞群成長的情況，藍色的細胞帶有一條突變染色體，紅色的細胞則帶有一對(兩條)突變染色體。隨著時間過去，病人年齡漸長，生存較有利的JAK2 V617F基因突變幹細胞比例將會越來越多，進而影響整體骨髓內的微環境。
圖一[3]：帶有JAK2 V617F基因突變的幹細胞群隨時間成長，基因突變量(0-100%)也隨之增加。
JAK2 V617F基因突變提升「氧化壓力」
JAK2蛋白質在調控造血幹細胞的分化與複製中扮演重要角色，這種調控由一連串生化反應組成，被稱為生物訊息傳遞。在JAK2 V617F基因突變的造血幹細胞中，會產生比正常細胞更多的細胞激素和氧化壓力(reactive oxidative stress, ROS)，進而加速突變的細胞的複製與基因體的不穩定性，導致骨髓纖維化與骨硬化症(osteosclerosis)。[3]
近期研究指出，JAK2 V617F基因突變的造血幹細胞會產生一種稱為「假性缺氧」(pseudohypoxia)的微環境，主要原因是骨髓中感測氧濃度的蛋白質HIF(Hypoxia-inducible factor)受到過多的氧化壓力影響，使得HIF無法正確感知缺氧環境。
HIF的增加導致造血幹細胞從有氧代謝轉變為糖酵解，並通過下調LKB1/STK11蛋白質以加速自我更新，進而導致血球過量。[4]這種異常的環境也導致位於脾臟的CD34+細胞(負責髓外造血)增加，加劇了脾臟腫大的症狀。[5]
圖二[3]：JAK2 V617F基因突變的幹細胞，因細胞失序的生長導致氧化壓力上升，進而讓感測氧濃度蛋白HIF增加，引發一系列細胞反應。
JAK2 V617F基因突變較容易發生血栓
如前文所述，JAK2 V617F基因突變及其基因負擔量(JAK2 V617F VAF)對血球的質和量有著重要影響，是影響真性紅血球增多症(PV)患者在診斷前、後血栓發生風險的重要因子。[6]
數篇研究指出，如果JAK2 V617F VAF超過50%，則與靜脈血栓風險、白血球中中性球比例上升呈正相關[5,7,8]；例如，Guglielmelli等人的研究對576位PV患者進行統計，結果顯示，無論是低風險還是高風險的PV患者，基因負擔量JAK2 V617F VAF超過50%時，發生靜脈血栓的風險都顯著提高[5]；此外，肺栓塞或腦血管事件也與JAK2 V617F VAF呈正相關。[9]
Reference
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