高雄醫學大學附設醫院血液腫瘤內科 蕭惠樺醫師
自2005年發現JAK基因開始，骨髓增生性腫瘤（MPN）的研究便開始活躍起來，MPN主要可分為三種：真性紅血球增生症（Polycythemia Vera, PV）、原發性血小板增多症（Essential Thrombocythemia, ET）、原發性骨髓纖維化（Primary Myelofibrosis, PMF）。
三者雖有相似的表現，但也有不同的症狀。
而PV致病的驅動基因，相較起ET與PMF來說比較單純，有超過九成患者的骨髓造血幹細胞中帶有JAK基因突變，其中95%是JAK2 V617F突變，其他3%是JAK2 Exon 12突變，另有2%不明[1]。
骨髓造血幹細胞中的JAK2突變，就好像工廠生產線的開關壞掉，造成骨髓不停地製造紅血球，大多時候也會同時製造過量的血小板與白血球，大量的血球進入血液循環中，會造成人體的疲勞、頭暈、頭痛、注意力不集中、皮膚搔癢，夜間盜汗等症狀。
比較嚴重的情況，甚至會造成血管血栓、骨髓纖維化、急性白血病，而這些併發症都有可能伴隨著生命的危險。
PV的診斷方法（圖 1）[2]：
一、血紅素／血比容
二、骨髓切片
三、基因檢測
四、造血素濃度
圖 1 真性紅血球增多症(PV)的主要診斷方法
由於血紅素／血比容、基因檢測，以及造血素濃度都可以透過抽血檢查，再加上骨髓切片對患者而言比較難受，所以有時候會以其中一、三、四做為診斷依據，不過因為有20%的患者會有早期骨髓纖維化的情形，而唯有透過骨髓切片才能發現早期骨髓纖維化的跡象，因此大部分的情況下，還是希望鼓勵患者，如果身體允許的話能夠接受這項檢查。
PV的風險分級（圖 2），主要是以「血栓的風險」為基礎，將患者分為高風險與低風險兩個等級[2]，如果患者大於等於六十歲，或是曾經有過血栓病史，即為高風險患者，如果患者小於六十歲且沒有過血栓病史，即為低風險患者。
圖 2 真性紅血球增多症(PV)的風險分級
PV的治療方法（圖 3）[3]：
低劑量阿斯匹靈：預防血栓
放血治療：將過多的紅血球從循環系統釋放出來，並希望控制血比容在45%以下，以預防血栓
長效型干擾素（Ropeginterferon Alfa-2b）：針對骨髓造血幹細胞治療，可減少JAK2突變的骨髓造血幹細胞的數量，以減少血球數量
羥基脲（Hydroxyurea, HU）：毒殺骨髓造血幹細胞，控制血球數
JAK2口服標靶藥（Ruxolitinib）：抑制骨髓造血幹細胞上的JAK2，達到控制血球數的效果
圖 3 PV的治療方法與用藥
羥基脲（HU）是目前台灣最常用治療PV的藥品，因為它是口服藥，而且便宜，但有些患者對HU有抗藥性，無法控制住血球數；亦有些患者對HU有不耐受性，產生嚴重副作用，例如口腔潰瘍、下肢潰瘍等。而HU長期使用，也可能會有皮膚癌的風險[4]。
JAK2口服標靶藥（Ruxolitinib），藉由抑制突變細胞上的JAK2活性，來達到「關閉工廠生產線」的作用。
在臨床試驗中，JAK2口服標靶藥被用來治療對於HU產生抗藥性或不耐受性的PV患者，對血比容也有不錯的控制（圖 4）[5]，但台灣健保並未給付此藥的使用。
圖 4 JAK2口服標靶藥（Ruxolitinib）對於血比容控制的療效
長效型干擾素（Ropeginterferon Alfa-2b），是一種皮下注射針劑，每兩週注射一次，病情控制良好者或可延長至每四週注射一次。長效型干擾素可長期控制紅血球、血小板與白血球的數量[6]，且可以穩定降低JAK2突變量[7]（圖 5）。
圖 5 長效型干擾素（Ropeginterferon Alfa-2b）五年治療的數據顯示可長期穩定紅血球、血小板、白血球，並降低JAK2突變量
患者在接受治療的過程中，醫師可能會建議監測「JAK2 Allele Burden」──JAK2突變量。
這項檢測是透過抽血，採集血液中白血球的DNA，去進行聚合酶連鎖反應（PCR）檢測做為量化指數。
先前的學術研究已證實，周邊血白血球的JAK2突變量與骨髓中造血幹細胞的突變量是成正比的[8,9]，因此周邊血白血球是一個方便檢查JAK2突變量的依據，不必頻繁地作骨髓穿刺。
先前的學術研究也顯示，JAK2突變量愈高，PV轉變成骨髓纖維化的風險也愈高[10,11]，有鑑於此，若能監測治療後JAK2突變量，來做為調整治療參考，或許可以預防PV惡化成骨髓纖維化。
其他還在研發中的PV藥品，包含HDAC抑制劑，已完成第二期臨床試驗；擬鐵調素（PTG-300）、MDM2抑制劑（KRT-232）、LSD1抑制劑（IMG-7289）都在執行第二期臨床試驗中，期望未來會有更多新的藥品來造福PV患者。
參考資料：
1. Tefferi, A et al. “Survival and prognosis among 1545 patients with contemporary polycythemia vera: an international study.” Leukemia vol. 27,9 (2013): 1874-81. doi:10.1038/leu.2013.163
2. Arber, Daniel A et al. “The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia.” Blood vol. 127,20 (2016): 2391-405. doi:10.1182/blood-2016-03-643544
3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Myeloproliferative Neoplasms. Version 2.2022. Feb. 28 2022.
4. Cantisani, Carmen et al. “Nonmelanoma skin cancer associated with Hydroxyurea treatment: Overview of the literature and our own experience.” Dermatologic therapy vol. 32,5 (2019): e13043. doi:10.1111/dth.13043
5. Passamonti, Francesco et al. “Ruxolitinib for the treatment of inadequately controlled polycythaemia vera without splenomegaly (RESPONSE-2): a randomised, open-label, phase 3b study.” The Lancet. Oncology vol. 18,1 (2017): 88-99. doi:10.1016/S1470-2045(16)30558-7
6. Gisslinger, H, Klade, C, et. al. Long-Term Use of Ropeginterferon Alpha-2b in Polycythemia Vera: 5-Year Results from a Randomized Controlled Study and Its Extension. Presentation #481 in Session #634. Presented virtually at the 62^nd American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition; 2020, December 5-8.
7. Kiladjian, Jean-Jacques et al. “Long-term outcomes of polycythemia vera patients treated with ropeginterferon Alfa-2b.” Leukemia, 10.1038/s41375-022-01528-x. 24 Feb. 2022, doi:10.1038/s41375-022-01528-x
8. Larsen, T S et al. “Quantitative assessment of the JAK2 V617F allele burden: equivalent levels in peripheral blood and bone marrow.” Leukemia vol. 22,1 (2008): 194-5. doi:10.1038/sj.leu.2404861
9. Takahashi, Koichi et al. “JAK2 p.V617F detection and allele burden measurement in peripheral blood and bone marrow aspirates in patients with myeloproliferative neoplasms.” Blood vol. 122,23 (2013): 3784-6. doi:10.1182/blood-2013-07-515676
10. Malak, Sandra et al. “Long term follow up of 93 families with myeloproliferative neoplasms: life expectancy and implications of JAK2V617F in the occurrence of complications.” Blood cells, molecules & diseases vol. 49,3-4 (2012): 170-6. doi:10.1016/j.bcmd.2012.06.004
11. Shirane, Shuichi et al. “Consequences of the JAK2V617F allele burden for the prediction of transformation into myelofibrosis from polycythemia vera and essential thrombocythemia.” International journal of hematology vol. 101,2 (2015): 148-53. doi:10.1007/s12185-014-1721-9
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