澳門仁伯爵綜合醫院血液腫瘤科 余明生醫師
JAK2基因突變與骨髓增生性腫瘤(MPN)有相當大的關聯性。根據Prins等人於2020年發表的回顧論文[1]，約有95%的真性紅血球增生症(PV)患者有JAK2基因突變，而原發性血小板增多症(ET)患者為59%，原發性骨髓纖維化(PMF)患者為53% （圖 1）。
由此可見，JAK2基因突變不僅與MPN疾病有關，尤其是真性紅血球增生症(PV)的致病關鍵之一。
圖1 MPN種類與基因突變的比例。有JAK2基因突變的PV患者比例最高。
真性紅血球增生症(PV)的病患，有九成以上都帶有一個JAK2基因的突變，但有JAK2基因突變卻不代表一定有真性紅血球增生症，少數健康人的基因中也有可能偵測到JAK2突變（圖 2）。一項2006年的研究[2]，從3,935件沒有MPN確診的血液檢體中，發現其中37件有JAK2突變，但這37件檢體幾乎都沒有血液數據異常。這可能顯示，對於PV的病患而言，JAK2突變是致病的關鍵，但不是造成PV疾病唯一的原因。那麼對於健康人而言，帶有JAK2基因突變又意味著什麼呢？
圖 2. JAK2基因突變與PV的關係圖。絕大多數的PV病患都有JAK2基因突變，僅有少數的PV病患沒有JAK2基因突變。另一方面，也有一些沒有症狀的健康人，可能有JAK2基因的突變，這些健康人後續發生PV或其他MPN疾病的風險可能較大。
2014年丹麥研究者Nielsen等人發表的一項研究中[3]，針對2003-2008年之間49,488位健康人的血液檢體進行檢查，發現有63位健康人帶有JAK2基因突變，其中有48位得以後續追蹤（圖 3）。
在2012年的回診中，研究者發現這48位裡面，已有22位確診為MPN疾病（5位原發性血小板增多症、11位真性紅血球增生症、6位原發性骨髓纖維化），另外的26位則接受進一步檢查，有18位確診為MPN疾病（15位原發性血小板增多症、2位真性紅血球增生症、1位原發性骨髓纖維化），加總起來，2003-2008年之間發現的48位帶有JAK2基因突變的健康人中，共有40位後續發生MPN。
由此可見，健康人帶有JAK2基因突變，後續發展成MPN的風險頗高。
圖3. 2014年Nielsen等人的研究發現，49,488位無MPN症狀的健康人中，有63位有JAK2基因突變，其中48位回診者，有40位後來確診MPN疾病。
針對早期檢測MPN，丹麥的Cordua等人有另一項研究[4]，他們透過血液與基因檢測，偵測出57位疑似MPN症狀的患者，其中有41位進一步接受骨髓切片檢查。
通常來說，骨髓切片是最能確認MPN的診斷方式之一，但是因為檢查會導致疼痛與感染風險，所以並不是每一位患者都願意接受。
這41位接受骨髓切片檢查者，有10位為MPN確診者、12位屬於早期或疑似MPN、19位無MPN，再進一步檢查他們的平均JAK2基因突變量 (Allele Burden)，顯示無MPN者的JAK2基因突變量為0.39%、早期或疑似MPN者為3.4%，MPN確診者為9.1%，統計學上達顯著差異 (p= 0.0001) (圖 4)，顯示出JAK2的基因突變量在不同階段的MPN患者中，有不同的表現。
或許透過基因突變量的檢查，在早期MPN檢測中有所幫助，甚至可能取代骨髓切片檢查，以減少受檢者的不適。
圖4. 不同階段的MPN患者與其JAK2基因突變量。確診MPN患者的JAK2基因突變量最高，早期或疑似MPN患者次高，無MPN者最低。
在基因檢驗更普及的未來，或許我們可以早期診斷出MPN患者，或是早期發現有MPN風險的健康人。「基因檢測」與「基因突變量」對於早期MPN檢測的助益，尚須未來更多的醫學研究來證實。
如果您透過「基因檢測」或參加「臨床試驗」發現自己已有JAK2基因突變，但沒有任何MPN症狀，也應該積極地定時回診做抽血檢查，以免太晚發現MPN疾病的發生。
參考資料：
1. Prins D, González Arias C, Klampfl T, Grinfeld J, Green AR. Mutant Calreticulin in the Myeloproliferative Neoplasms. Hemasphere. 2020;4(1):e333. Published 2020 Jan 15. doi:10.1097/HS9.0000000000000333
2. Xu X, Zhang Q, Luo J, et al. JAK2(V617F): Prevalence in a large Chinese hospital population. Blood. 2007;109(1):339-342. doi:10.1182/blood-2006-03-009472
3. Nielsen C, Bojesen SE, Nordestgaard BG, Kofoed KF, Birgens HS. JAK2V617F somatic mutation in the general population: myeloproliferative neoplasm development and progression rate. Haematologica. 2014;99(9):1448-1455. doi:10.3324/haematol.2014.107631
4. Cordua S, Kjaer L, Skov V, et al. Early detection of myeloproliferative neoplasms in a Danish general population study. Leukemia. 2021;35(9):2706-2709. doi:10.1038/s41375-021-01159-8
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