台南新樓醫院血液腫瘤科 林家義醫師
前言
今天和各位分享的是2020年第62屆美國血液病學會所主辦之年會[1][2] ──簡稱ASH(American Society Hematology)年會──關於真性紅血球增多症(Polycythemia Vera, PV)的最新治療方式之一。
過去在PV的治療中，甲型干擾素(Interferon alpha ,IFNa)的應用有著30年以上的歷史，有著許多較小規模的前瞻性試驗及少數幾個較大型的隨機分配試驗[3~9]證實了療效，因此近年的歐洲白血病聯盟共識會議[10]及美國癌症治療準則)[11]中皆列IFNa為第一線治療藥品。而隨著時間的推移及醫療的進步，在科學家致力於干擾素研究的努力下，已有新一代的干擾素藥品問世，且安全性及療效也不斷被驗證中。今天為各位介紹的，即為此干擾素藥品，學名為Ropeginterferon alfa-2b (Ropeg IFN) [12]，此藥品已於2019年2月通過歐洲藥品管理局EMA [12]，2020年通過台灣衛福部TFDA[13]、瑞士衛生部及以色列衛生部核准，並且已於16個歐盟國家使用。
該新型長效型干擾素的第三期臨床試驗稱為PROUD-CONTI PV臨床試驗[7]，其中包含了第一年的PROUD-PV及五年的CONTINUATION-PV延伸性研究。2020年12月時將第5年的臨床數據，由維也納大學醫學院Heinz Gisslinger醫師在第62屆ASH年會上發表[14]。
根據研究，PV病患中約95~98%的病患帶有JAK2V617F基因的點突變[15-16]。若PV病患沒有妥善照護及治療，除了因血球過多導致的高血容量、高血液黏稠度所造成的血栓風險外，疾病將可能轉變為較嚴重的骨髓纖維化，或其他惡性血液腫瘤疾病，如急性骨髓性白血病等[17]。近年的研究指出，PV病患中若帶JAK2 變異的細胞株比例：即所謂的JAK2基因負擔 (JAK2 allele burden, JAK2 AB)過高或有突然大幅增加的情況，則血栓、出血、及轉變為骨髓纖維化的風險將大幅提升[17-19]。
圖1. 臨床試驗設計。PV病人隨機分為2組，分別以Ropeg IFN及HU治療12個月。12個月後，繼續做延長試驗48個月，總共60個月。(HU治療組從第13個月開始，可換用干擾素以外的其他療法。36個月結束時有97%、60個月結束時88%仍使用HU治療)。
PROUD-CONTI PV 將參與試驗的PV病患共256位隨機分為兩組，一組接受新型長效型干擾素Ropeg IFN的治療，另一組控制組接受傳統療法服用化療藥物Hydroxyurea (HU)，如圖1。受試者每6個月評估一次療效，包含血液學反應率、JAK2分子學反應的變化。最後第60個月，Ropeg IFN組有70位、控制組有57位仍持續治療及追蹤。
重點1. JAK2分子學反應
JAK2分子學反應(Molecular Response, MR)[7, 20]，如圖2。Ropeg IFN組在第24個月時開始顯著大於控制組，到第24個月時有近70%的受試者達到JAK2分子學反應，並且持續維持到第60個月。控制組雖然一開始高於Ropeg IFN組，但12個月後卻持續下降，到第60個月只剩20%左右。兩組相比，顯示干擾素有顯著且持久的JAK2基因負擔抑制能力。
圖2. JAK2分子反應率，隨著治療時間變化。Ropeg IFN組在第24個月時開始顯著大於控制組，並且持續維持反應率。控制組則從一開始高於Ropeg IFN組，但18個月後反應大幅下降。兩組相比，顯示干擾素有顯著且持久的JAK2抑制能力。
重點2. 完全血液反應
如圖3，在完全血液反應 (Complete Hematological Response, CHR)[7, 20]中，隨著治療時間統計兩組中達到血液反應的人數比率。Ropeg IFN組在第24個月時開始顯著大於控制組，並且持續維持比率直到第60個月。控制組雖然剛開始反應高於Ropeg IFN組，但隨時間拉長漸漸下降，在第24個月時顯著低於Roepg IFN組。
圖3. 兩組中達到完全血液反應的人數比率。隨著治療時間的變化。Ropeg IFN組在第24個月時開始顯著大於控制組，並且持續維持比率。Control組則從剛開始治療高於Ropeg IFN組，但隨時間拉長漸漸下降。
重點3. 經60個月治療後，兩組JAK2基因負擔狀況
Ropeg IFN組和控制組在持續治療60個月後，統計兩組JAK2基因負擔的情況。Ropeg IFN組有37位JAK2數值<10%，控制組則只有7位且沒有低於1%的病患，(如圖4)；在此也顯示了干擾素及HU治療上的差異性。
圖4. Ropeg IFN組和控制組在持續治療60個月後，達到不同程度分子反應的人數，及同時達到血液反應指標的人數。Ropeg IFN組有37位JAK2數值<10%，控制組則只有7位。
重點4. 治療60個月中，血栓事件及疾病惡化的發生率
Ropeg IFN組有4位曾發生血栓，控制組有5位曾發生血栓。在疾病惡化部分，Ropeg IFN組有1位轉變為骨髓纖維化，每年發生轉變率為0.2%；控制組2位轉變為骨髓纖維化，但有2位轉變為急性骨髓性白血病，每年發生轉變率為1.0%。
兩組的血栓事件發生率相同且低，但疾病惡化部分則只有控制組出現急性骨髓性白血病。
重點5. 新副作用更新
兩組都沒有新的副作用出現。
結論：
Ropeg IFN治療第五年的數據，持續證明了該藥物的有效性及安全性。除了在血液學反應上優於控制組的傳統口服化療藥HU，令人眼睛一亮的是，該藥品可有效抑制JAK2基因負擔，超越了以往治療的瓶頸。作者Heiz Gisslinger醫師於結論時強調，Ropeg IFN治療組在JAK2分子反應上既深且效果持久(deep and durable)，可能具有改變疾病本質的潛力(disease modifying potential)[14]。
給大家的建議：
此衛教資訊只供衛教目的使用，任何疾病治療及專業知識應請教照護您的醫師及護理人員。
參考資料：
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[Internet] https://www.hematology.org/
[2]
[Internet] https://annualmeeting.hematology.org/live-stream/19756543/634-Myeloproliferative-Syndromes-Clinical--Clinical-Trials-in-Polycythemia-Vera
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Mascarenhas, J.; Kosiorek, H.E.; Prchal, J.T.; Rambaldi, A.; Berenzon, D.; Yacoub, A.; Harrison, C.N.; McMullin, M.F.; Vannucchi, A.M.; Ewing, J.; et al. Results of the Myeloproliferative Neoplasms—Research Consortium (MPN-RC) 112 Randomized Trial of Pegylated Interferon Alfa-2a (PEG)Versus Hydroxyurea (HU) Therapy for the Treatment of High Risk Polycythemia Vera (PV) and High Risk Essential Thrombocythemia (ET). Blood 2018, 132, 577.
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Gisslinger, H.; Klade, C.; Georgiev, P.; Krochmalczyk, D.; Gercheva-Kyuchukova, L.; Egyed, M.; Rossiev, V.; Dulicek, P.; Illes, A.; Pylypenko, H.; et al. Ropeginterferon alfa-2b versus standard therapy for polycythaemia vera (PROUD-PV and CONTINUATION-PV): A randomised, non-inferiority, phase 3 trial and its extension study. Lancet Haematol. 2020, 7, e196–e208.
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Gisslinger, H, Klade, C, et. al. Long-Term Use of Ropeginterferon Alpha-2b in Polycythemia Vera: 5-Year Results from a Randomized Controlled Study and Its Extension. Presentation #481 in Session #634. Presented virtually at the 62nd American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition; December 5 https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper136973.html
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