top of page
搜尋
  • admin36932

淺談JAK2 V617F基因突變與疾病併發症(上)

已更新:4月16日


中山醫學大學附設醫院血液腫瘤科

呂學儒醫師




JAK2 V617F 基因突變

 

骨髓增生性腫瘤(Myeloproliferative neoplasm, MPN)是一種骨髓造血異常引起的血液腫瘤。其中一種類型----真性紅血球增多症(Polycythemia vera, PV),是後天基因突變引起的骨髓造血異常,導致患者的紅血球、白血球和血小板增加,進而導致血液濃稠和流速下降。


主要症狀包括疲倦、頭痛、搔癢、注意力不集中等,而併發症則可能包括血栓,其發生率約為3成[1,2],若疾病惡化,可能演變成次發性骨髓纖維化[2]。



一旦進入骨髓纖維化階段,原本增加的三系血球便逐漸減少,尤其是紅血球,可能導致貧血;此外,脾臟因造血增加而代償性腫大,加劇疲倦、食慾減低等症狀。[2] 造成這一切的元兇被現代醫學研究歸因於JAK2 V617F基因突變。這一突變導致JAK2蛋白質異常,而引起上述疾病。

 

圖一[3]為帶有JAK2 V617F基因突變的幹細胞群成長的情況,藍色的細胞帶有一條突變染色體,紅色的細胞則帶有一對(兩條)突變染色體。隨著時間過去,病人年齡漸長,生存較有利的JAK2 V617F基因突變幹細胞比例將會越來越多,進而影響整體骨髓內的微環境。


圖一[3]:帶有JAK2 V617F基因突變的幹細胞群隨時間成長,基因突變量(0-100%)也隨之增加。

 

 

JAK2 V617F基因突變提升「氧化壓力」


JAK2蛋白質在調控造血幹細胞的分化與複製中扮演重要角色,這種調控由一連串生化反應組成,被稱為生物訊息傳遞。在JAK2 V617F基因突變的造血幹細胞中,會產生比正常細胞更多的細胞激素和氧化壓力(reactive oxidative stress, ROS),進而加速突變的細胞的複製與基因體的不穩定性,導致骨髓纖維化與骨硬化症(osteosclerosis)。[3]

 

近期研究指出,JAK2 V617F基因突變的造血幹細胞會產生一種稱為「假性缺氧」(pseudohypoxia)的微環境,主要原因是骨髓中感測氧濃度的蛋白質HIF(Hypoxia-inducible factor)受到過多的氧化壓力影響,使得HIF無法正確感知缺氧環境。


HIF的增加導致造血幹細胞從有氧代謝轉變為糖酵解,並通過下調LKB1/STK11蛋白質以加速自我更新,進而導致血球過量。[4]這種異常的環境也導致位於脾臟的CD34+細胞(負責髓外造血)增加,加劇了脾臟腫大的症狀。[5]


圖二[3]:JAK2 V617F基因突變的幹細胞,因細胞失序的生長導致氧化壓力上升,進而讓感測氧濃度蛋白HIF增加,引發一系列細胞反應。

 

JAK2 V617F基因突變較容易發生血栓


如前文所述,JAK2 V617F基因突變及其基因負擔量(JAK2 V617F VAF)對血球的質和量有著重要影響,是影響真性紅血球增多症(PV)患者在診斷前、後血栓發生風險的重要因子。[6]


數篇研究指出,如果JAK2 V617F VAF超過50%,則與靜脈血栓風險、白血球中中性球比例上升呈正相關[5,7,8];例如,Guglielmelli等人的研究對576位PV患者進行統計,結果顯示,無論是低風險還是高風險的PV患者,基因負擔量JAK2 V617F VAF超過50%時,發生靜脈血栓的風險都顯著提高[5];此外,肺栓塞或腦血管事件也與JAK2 V617F VAF呈正相關。[9]

 



Reference

[1]

Rungjirajittranon, T., et al. A systematic review and meta-análisis of the prevalence of thrombosis and bleeding at diagnosis of Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms.

BMC Cancer 19, 184 (2019).

[2]

Szuber N, etal., 3023 Mayo Clinic Patients With Myeloproliferative Neoplasms: Risk-Stratified Comparison of Survival and Outcomes Data Among Disease Subgroups. Mayo Clin Proc. 2019 Apr;94(4):599-610.

[3]

Moliterno AR, Kaizer H, Reeves BN. JAK2 V617F allele burden in polycythemia vera: burden of proof. Blood. 2023 Apr 20;141(16):1934-1942.

[4]

Baumeister J, Chatain N, Hubrich A, Maié T, Costa IG, Denecke B, Han L, Küstermann C, Sontag S, Seré K, Strathmann K, Zenke M, Schuppert A, Brümmendorf TH, Kranc KR, Koschmieder S, Gezer D. Hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) is a new therapeutic target in JAK2V617F-positive myeloproliferative neoplasms. Leukemia. 2020 Apr;34(4):1062-1074.

[5]

Guglielmelli P, Loscocco GG, Mannarelli C, et al. JAK2V617F variant allele frequency >50% identifies patients with polycythemia vera at high risk for venous thrombosis. Blood Cancer J. 2021;11(12):199

[6]

.Moliterno AR, Ginzburg YZ, Hoffman R. Clinical insights into the origins of thrombosis in myeloproliferative neoplasms. Blood. 2021;137(9):1145-1153.

[7]

Soudet S, Le Roy G, Cadet E, et al. JAK2 allele burden is correlated with a risk of venous but not arterial thrombosis. Thromb Res. 2022;211:1-5.

[8]

Zhang Y, Zhou Y, Wang Y, et al. Thrombosis among 1537 patients with JAK2(V617F)-mutated myeloproliferative neoplasms: risk factors and development of a predictive model. Cancer Med. 2020;9(6):2096-2105.

[9]

Cordua S, Kjaer L, Skov V, Pallisgaard N, Hasselbalch HC, Ellervik C. Prevalence and phenotypes of JAK2 V617F and calreticulin mutations in a Danish general population. Blood. 2019;134(5):469-479






此衛教資訊只供衛教目的使用,任何疾病治療及專業知識應請教照護您的醫師及護理人員。

172 次查看0 則留言

Comments


bottom of page