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2020年美國血液病年會資訊:真性紅血球增多症最新治療-Ropeginterferon alfa-2b五年試驗結果

台南新樓醫院血液腫瘤科 林家義醫師

前言

今天和各位分享的是2020年第62屆美國血液病學會所主辦之年會[1][2] ──簡稱ASH(American Society Hematology)年會──關於真性紅血球增多症(Polycythemia Vera, PV)的最新治療方式之一。

過去在PV的治療中,甲型干擾素(Interferon alpha ,IFNa)的應用有著30年以上的歷史,有著許多較小規模的前瞻性試驗及少數幾個較大型的隨機分配試驗[3~9]證實了療效,因此近年的歐洲白血病聯盟共識會議[10]及美國癌症治療準則)[11]中皆列IFNa為第一線治療藥品。而隨著時間的推移及醫療的進步,在科學家致力於干擾素研究的努力下,已有新一代的干擾素藥品問世,且安全性及療效也不斷被驗證中。今天為各位介紹的,即為此干擾素藥品,學名為Ropeginterferon alfa-2b (Ropeg IFN) [12],此藥品已於2019年2月通過歐洲藥品管理局EMA [12],2020年通過台灣衛福部TFDA[13]、瑞士衛生部及以色列衛生部核准,並且已於16個歐盟國家使用。


該新型長效型干擾素的第三期臨床試驗稱為PROUD-CONTI PV臨床試驗[7],其中包含了第一年的PROUD-PV及五年的CONTINUATION-PV延伸性研究。2020年12月時將第5年的臨床數據,由維也納大學醫學院Heinz Gisslinger醫師在第62屆ASH年會上發表[14]。

根據研究,PV病患中約95~98%的病患帶有JAK2V617F基因的點突變[15-16]。若PV病患沒有妥善照護及治療,除了因血球過多導致的高血容量、高血液黏稠度所造成的血栓風險外,疾病將可能轉變為較嚴重的骨髓纖維化,或其他惡性血液腫瘤疾病,如急性骨髓性白血病等[17]。近年的研究指出,PV病患中若帶JAK2 變異的細胞株比例:即所謂的JAK2基因負擔 (JAK2 allele burden, JAK2 AB)過高或有突然大幅增加的情況,則血栓、出血、及轉變為骨髓纖維化的風險將大幅提升[17-19]。

圖1. 臨床試驗設計。PV病人隨機分為2組,分別以Ropeg IFN及HU治療12個月。12個月後,繼續做延長試驗48個月,總共60個月。(HU治療組從第13個月開始,可換用干擾素以外的其他療法。36個月結束時有97%、60個月結束時88%仍使用HU治療)。


PROUD-CONTI PV 將參與試驗的PV病患共256位隨機分為兩組,一組接受新型長效型干擾素Ropeg IFN的治療,另一組控制組接受傳統療法服用化療藥物Hydroxyurea (HU),如圖1。受試者每6個月評估一次療效,包含血液學反應率、JAK2分子學反應的變化。最後第60個月,Ropeg IFN組有70位、控制組有57位仍持續治療及追蹤。


重點1. JAK2分子學反應

JAK2分子學反應(Molecular Response, MR)[7, 20],如圖2。Ropeg IFN組在第24個月時開始顯著大於控制組,到第24個月時有近70%的受試者達到JAK2分子學反應,並且持續維持到第60個月。控制組雖然一開始高於Ropeg IFN組,但12個月後卻持續下降,到第60個月只剩20%左右。兩組相比,顯示干擾素有顯著且持久的JAK2基因負擔抑制能力。

圖2. JAK2分子反應率,隨著治療時間變化。Ropeg IFN組在第24個月時開始顯著大於控制組,並且持續維持反應率。控制組則從一開始高於Ropeg IFN組,但18個月後反應大幅下降。兩組相比,顯示干擾素有顯著且持久的JAK2抑制能力。


重點2. 完全血液反應

如圖3,在完全血液反應 (Complete Hematological Response, CHR)[7, 20]中,隨著治療時間統計兩組中達到血液反應的人數比率。Ropeg IFN組在第24個月時開始顯著大於控制組,並且持續維持比率直到第60個月。控制組雖然剛開始反應高於Ropeg IFN組,但隨時間拉長漸漸下降,在第24個月時顯著低於Roepg IFN組。

圖3. 兩組中達到完全血液反應的人數比率。隨著治療時間的變化。Ropeg IFN組在第24個月時開始顯著大於控制組,並且持續維持比率。Control組則從剛開始治療高於Ropeg IFN組,但隨時間拉長漸漸下降。


重點3. 經60個月治療後,兩組JAK2基因負擔狀況

Ropeg IFN組和控制組在持續治療60個月後,統計兩組JAK2基因負擔的情況。Ropeg IFN組有37位JAK2數值<10%,控制組則只有7位且沒有低於1%的病患,(如圖4);在此也顯示了干擾素及HU治療上的差異性。

圖4. Ropeg IFN組和控制組在持續治療60個月後,達到不同程度分子反應的人數,及同時達到血液反應指標的人數。Ropeg IFN組有37位JAK2數值<10%,控制組則只有7位。


重點4. 治療60個月中,血栓事件及疾病惡化的發生率

Ropeg IFN組有4位曾發生血栓,控制組有5位曾發生血栓。在疾病惡化部分,Ropeg IFN組有1位轉變為骨髓纖維化,每年發生轉變率為0.2%;控制組2位轉變為骨髓纖維化,但有2位轉變為急性骨髓性白血病,每年發生轉變率為1.0%。


兩組的血栓事件發生率相同且低,但疾病惡化部分則只有控制組出現急性骨髓性白血病。


重點5. 新副作用更新

兩組都沒有新的副作用出現。


結論:

Ropeg IFN治療第五年的數據,持續證明了該藥物的有效性及安全性。除了在血液學反應上優於控制組的傳統口服化療藥HU,令人眼睛一亮的是,該藥品可有效抑制JAK2基因負擔,超越了以往治療的瓶頸。作者Heiz Gisslinger醫師於結論時強調,Ropeg IFN治療組在JAK2分子反應上既深且效果持久(deep and durable),可能具有改變疾病本質的潛力(disease modifying potential)[14]。




給大家的建議:

此衛教資訊只供衛教目的使用,任何疾病治療及專業知識應請教照護您的醫師及護理人員。


參考資料:

[1]

[Internet] https://www.hematology.org/

[2]

[Internet] https://annualmeeting.hematology.org/live-stream/19756543/634-Myeloproliferative-Syndromes-Clinical--Clinical-Trials-in-Polycythemia-Vera

[3]

Knudsen, T.A.; Hansen, D.L.; Ocias, L.F.; Bjerrum, O.W.; Brabrand, M.; El Fassi, D.; Frederiksen, M.; Kjær, L.;Kristensen, T.K.; A Kruse, T.; et al. Long-Term Ecacy and Safety of Recombinant Interferon Alpha-2 Vs.Hydroxyurea in Polycythemia Vera: Preliminary Results from the Three-Year Analysis of the Daliah Trial-a Randomized Controlled Phase III Clinical Trial. Blood 2018, 132, 580.

[4]

Yacoub, A.; Mascarenhas, J.; Mesa, R.A.; Kosiorek, H.E.; Rampal, R.K.; Silver, R.T.; Salama, M.E.; Siwoski, O.;Dueck, A.C.; Sandy, L.; et al. Final Results of Prospective Treatment with Pegylated Interferon Alfa-2a for Patients with Polycythemia Vera and Essential Thrombocythemia in First and Second-Line Settings. Blood 2019, 134, 2943.

[5]

Mascarenhas, J.O.; Prchal, J.T.; Rambaldi, A.; Mesa, R.A.; Berenzon, D.; Yacoub, A.; Harrison, C.N.; McMullin, M.F.; Vannucchi, A.M.; Ewing, J.C.; et al. Interim Analysis of the Myeloproliferative Disorders Research Consortium (MPD-RC) 112 Global Phase III Trial of Front Line Pegylated Interferon Alpha-2a Vs. Hydroxyurea in High Risk Polycythemia Vera and Essential Thrombocythemia. Blood 2016, 128, 479.

[6]

Mascarenhas, J.; Kosiorek, H.E.; Prchal, J.T.; Rambaldi, A.; Berenzon, D.; Yacoub, A.; Harrison, C.N.; McMullin, M.F.; Vannucchi, A.M.; Ewing, J.; et al. Results of the Myeloproliferative Neoplasms—Research Consortium (MPN-RC) 112 Randomized Trial of Pegylated Interferon Alfa-2a (PEG)Versus Hydroxyurea (HU) Therapy for the Treatment of High Risk Polycythemia Vera (PV) and High Risk Essential Thrombocythemia (ET). Blood 2018, 132, 577.

[7]

Gisslinger, H.; Klade, C.; Georgiev, P.; Krochmalczyk, D.; Gercheva-Kyuchukova, L.; Egyed, M.; Rossiev, V.; Dulicek, P.; Illes, A.; Pylypenko, H.; et al. Ropeginterferon alfa-2b versus standard therapy for polycythaemia vera (PROUD-PV and CONTINUATION-PV): A randomised, non-inferiority, phase 3 trial and its extension study. Lancet Haematol. 2020, 7, e196–e208.

[8]

Gisslinger, H.; Buxhofer-Ausch, V.; Thaler, J.; Forjan, E.;Willenbacher, E.;Wolf, D.; Kralovics, R.; Gisslinger, B.; Stampfl-Mattersberger, M.; Egle, A.; et al. Long-Term Efficacy and Safety of Ropeginterferon Alfa-2b in Patients with Polycythemia Vera—Final Phase I/II Peginvera Study Results. Blood 2018, 132, 3030.

[9]

Prof. Tiziano Barbui MD, Prof Alessandro Maria Vannucchi MD, Pro Valero De Stefano MD et al.,Ropeginterferon alfa-2b versus phlebotomy in low-risk patients with polycythaemia vera (Low-PV study): a multicentre, randomised phase 2 trial,The Lancet Haematology,2021,ISSN 2352-3026,

https://doi.org/10.1016/S2352-3026(20)30373-2.

[10]

Philadelphia chromosome-negative classical myeloproliferative neoplasms: revised management recommendations from European LeukemiaNet .

Leukemia. 2018 May;32(5):1057-1069.

[11]

Ver.1 2020, 05/21/20, National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology – Myeloproliferative Neoplasms.

https://www.nccn.org/default.aspx

[12]

[Internet]https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/besremi

[13]

[Internet]https://info.fda.gov.tw/MLMS/H0001.aspx

[14]

Gisslinger, H, Klade, C, et. al. Long-Term Use of Ropeginterferon Alpha-2b in Polycythemia Vera: 5-Year Results from a Randomized Controlled Study and Its Extension. Presentation #481 in Session #634. Presented virtually at the 62nd American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition; December 5 https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper136973.html

[15]

Mehta J, Wang H, Iqbal SU, Mesa R. Epidemiology of Myeloproliferative Neoplasms in the United States. Leuk Lymphoma. 2014 Mar;55(3):595-600.

[16]

Mesa R, et al. Patient-Reported Outcomes Data from REVEAL at the Time of Enrollment (Baseline): A Prospective Observational Study of Patients With Polycythemia Vera in the United States. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2018 Sep;18(9):590-596. doi: 10.1016/j.clml.2018.05.020.

[17]

Cerquozzi S, Tefferi A. Blast Transformation and Fibrotic Progression in Polycythemia Vera and Essential Thrombocythemia: A Literature Review of Incidence and Risk Factors. Blood Cancer Journal (2015) 5, e366; doi:10.1038/bcj.2015.95.

[18]

Alvarez-Larrán A, et al., JAK2V617F monitoring in polycythemia vera and essential thrombocythemia: clinical usefulness for predicting myelofibrotic transformation and thrombotic events. Am J Hematol. 2014 May;89(5):517-23. doi: 10.1002/ajh.23676. Epub 2014 Feb 21. PMID: 24458835.

[19]

Bertozzi I, Bogoni G, Biagetti G, Duner E, Lombardi AM, Fabris F, Randi ML. Thromboses and hemorrhages are common in MPN patients with high JAK2V617F allele burden. Ann Hematol. 2017 Aug;96(8):1297-1302. doi: 10.1007/s00277-017-3040-8. Epub 2017 Jun 6. PMID: 28585070.

[20]

Giovanni Barosi et al., Revised response criteria for polycythemia vera and essential thrombocythemia: an ELN and IWG-MRT consensus project Blood. 2013 Jun 6; 121(23): 4778–4781.

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